C’est avec la MGM, qu’Anne Francis débute au grand écran en 1947 dans de petits rôles d'adolescentes. Avec la 20th Century-Fox, Darryl F Zanuck lui construit sa personnalité cinématographique, on la découvre dans « Les dépravés » (1950) de Bernard Vorhaus où elle campe une jeune délinquante avec un bébé, rebelle,violente, et sauvage avec Paul Henreid, Rita Moreno et Enid Pulver ; suivi de « Enlevez-moi monsieur » (1951) de Henry Koster, une étudiante épouse son professeur de psychologie (Clifton Webb), et s'enfuit avec lui, mais leurs familles respectives se lancent à leurs trousses.

Anne Francis gagne petit à petit de la maturité et les rôles majeurs s'enchaînent, citons : « L’homme à abattre » (1953) de Raoul Walsh qui signe une satire politique puissante, Anne joue une fille sexy et enjôleuse nommée Flamingo aux cotés de James Gagney ; elle est petite amie du gangster (George Raft), qui est retrouvée assassinée dans « Sur la trace du crime » (1954) de Roy Rowland. Après trois ans chez Fox, elle signe à la MGM et se voit engager dans le dramatique « Graine de violence » (1955) de Richard Brooks elle joue la femme enceinte du professeur d'anglais (Glenn Ford) nouvellement muté dans un établissement scolaire indiscipliné, il doit affronter une classe pleine de fureur et de sauvagerie avec entre autres Vic Morrow et Sidney Poitier.

Puis dans le film de science fiction « La planète interdite » (1956), de Fred M. Wilcox un groupe de scientifique part secourir un vaisseau d'exploration qui n'a plus donné signe de vie depuis 20 ans, ils sont acceuillis par Robby, un robot ultra perfectionné qui les mène au scientifique Morbius (Walter Pidgeon) et sa fille Altaira (Anne Francis) seuls rescapés de la première expédition.. Dans le film d’espionnage « Duel d’espions » (1956) de John Sturges Cornel Wilde : le major John Bolton (Cornel Wilde) est chargé de démasquer un traite, il rencontre l'énigmatique et ambiguë Sally (Anne Francis) avec Michael Wilding et George Sanders ; puis elle est impressionnante en veuve de guerre du frère de Paul Newman accusé et condamné d'avoir relayé la propagande communiste à ses compagnons dans le « Supplice des aveux » (1956) de Arnold Laven.

Elle collabore avec Ray Nazarro pour le western « La veuve et le tueur » (1957) elle est sur le point d'être pendue au Texas pour le meurtre de sang-froid de son mari, mais elle réussit à s'enfuir, un tueur (Rory Calhoun) est engagé pour la retrouver ; à la fois forte et vulnérable, elle incarne une prostituée dans « J’étais une call-girl » (1960) de Joseph Cates, un médecin psychologue (Lloyd Nolan) l’aide à changer de vie, elle trouve un emploi dans un bureau espèrant que personne ne découvre son passé… Il acquière une popularité grandissante qui trouve son point culminant avec le série télévisée policière « Honey West » de 1965-1966 sur ABC produit Richard Newton dans laquelle elle incarne une détective sexy et libérée, et experte en arts martiaux. avec un ocelot pour animal de compagnie nommé Bruce, elle a été nominée pour un Emmy et a remporté un Golden Globe pour son personnage.

Dans une comédie grinçante « Cramponne-toi, Jerry ! » (1968) de George Marshall, sachant qu'il est en phase terminale, Jerry se lance dans une frénésie de dépenses, mais il découvre que son diagnostic médical était un stratagème concocté par sa femme (Anne Francis) et son médecin, (Peter Lawford) qui ont une liaison, dès lors il procède à détruire leurs plans et dans « Plus mort que vif » (1969) de Robert Sparr, elle tombe amoureuse d’un ancien meurtrier (Clint Walker ) qui veut se racheter une conduite mais son passé le rattrape.

Les années suivantes Anne Francis est moins présente au grand écran et compose davantage à la télévision, citons l'un de ses derniers rôles « L’affaire Colson » (1977) de Irving Rappe, celui de l'épouse de Charles Colson interprété par Dean Jones le conseiller juridique de la Maison-Blanche impliqué dans le scandale du Watergate. Elle tournera encore quatre films,des rôles secondaires qui ne lui apporteront rien de plus à son brillant parcours. Et termine sa carrière à la télévision jusqu’en 2004 où elle est apparue dans plus de 120 rôles dans diverses séries ou téléfilms.

Anne Francis s'est mariée deux fois: avec le réalisateur Bamlet Lawrence Price Jr. en 1952 et divorcée en 1955 et en deuxième noce avec le docteur Robert David Abeloff en 1960, ils ont eu une fille Jane. Après la dissolution de son deuxième mariage en 1964, Anne est restée seule. En 1970, elle a adopté une fille Margaret surnommée Maggie.

En 2007, on lui diagnostique un cancer du poumon, s'ensuit une chimiothérapie et une intervention chirurgicale pour enlever une partie de son poumon droit, Elle décède quatre ans plus tard, le 2 janvier 2011 à la suite de complications liées à un cancer du pancréas, dans une maison de retraite de Santa Barbara en Californie, où elle fut résidente, elle avait 81 ans. Elle a été incinérée et ses cendres dispersées en mer.