Un début prometteur qui incite sa mère a s’installer à Hollywood, ou Allan Dwan réussit à lui décrocher quelques rôles liés à son âge. Elle s'épanouie en jouant : la jolie petite brunette douce et charmante, la petite soeur adorable voire la bonne copine, elle joue aussi le rôle enfant d’une star comme Janet Gaynor dans « Quatre diables » (1928) de Friedrich Whilhelm Murnau, ou de France Dee dans « La folie des hommes » (1931) de John Cromwell. Dans l'intervalle, elle fréquente l'école pour enfants professionnels de Mme Lawlor, où ses camarades sont entre autres Gloria de Haven, Bonita Granville, Marjorie Belcher, Mickey Rooney et aussi Judy Garland.

Au fil des années, la belle adolescente, s'affirme progressivement vers des rôles plus majeurs, elle est la jeune princesse Anastasia dans « Raspoutine et l’impératrice » (1932) de Richard Boleslawski avec dans les rôles titres respectivement Lionel et Ethel Barrymore ; sous le pseudonyme de Anne Shirley elle campe une orpheline aux cheveux roux qui adoptée découvre ses premiers émois amoureux dans « Miss Carrott » (1934) de George Nichols, du même réalisateur, elle reprend le rôle d’une orpheline qui pense a s’enfuir pour éviter l’orphelinat mais finit par trouver l’amour dans « M'Liss » (1936) A 19 ans c'est la consécration avec le drame « Stella Dallas » (1937), de King Vidor, elle interprète la fille de Barbara Stanwyck qui consacre son existence a élever sa fille vers un rang social élevé, un film au fort pouvoir émotionnel, l’interaction entre les deux actrices est magique, elles furent toutes les deux nominées pour l’Oscar mais aucune des deux ne remporte la victoire. Elle campe à nouveau une orpheline dans « C’était un homme » (1938) de Garson Kanin : une infirmière courtisée par deux médecins dans une petite comédie « West Point widow » (1940) de Robert Siodmak A peine âgée de 26 ans, pourtant jolie, délicate et charmante, Ann Shirley est consciente qu’elle n’obtient que des rôles très secondaires, et qu’elle ne sera jamais une véritable célébrité, elle décide de se retirer après le thriller « Adieu, ma belle » (1944), de Edward Dmytryk, dans lequel elle campe une journaliste qui aide le détective Marlowe, Dick Powell a résoudre deux meurtres.

Elle n'a jamais tentée de reprendre sa carrière, elle resta une charmante et gracieuse femme de la haute société dans le cercle hollywoodien.

Anne Shirley fut mariée une première fois avec l'acteur John Payne en 1937 et divorce en 1943, ils ont eu une fille l'actrice Julie Payne, son deuxième mariage avec le producteur et scénariste Adrian Scott de la RKO en 1945 inscrit sur la liste noire elle préféra divorcer, elle épouse en1949 en troisième Charles Lederer, neveu de Marion Davies, un fils nommé Daniel Lederer est né de leur union, la mort subite de son mari en 1976 déclencha une crise émotionnelle grave pour Anne, qui se tourna un moment vers l'alcool.

Elle est décédée et incinérée à Los Angeles le 4 juillet 1993 à l'age de 75 ans.