Il a grandi à Dublin et a fait ses études à l'école Synge Street tenue par les frères chrétiens, au côté de Donal Donnelly qui était né en Angleterre mais grandi en Irlande.

Il commença à être acteur de théâtre, puis passa au cinéma dans les années 1960. Il devint populaire au Royaume-Uni en jouant dans Me Mammy, une série télévisée de la BBC, avec Yootha Joyce. En 1967-68 il joue dans la pièce Staircase avec Eli Wallach dirigé par Barry Morse, qui montre pour la première fois à Broadway de façon réaliste des homosexuels.

O'Shea incarne Leopold Bloom dans Ulysse, le film de Joseph Strick en 1967, adapté du livre éponyme de James Joyce. Parmi ses autres rôles mémorables on compte le personnage de gentil, frère Laurent, dans Roméo et Juliette de Franco Zeffirelli, et le personnage de méchant, le savant fou Durand Durand, dans Barbarella de Roger Vadim (tous les deux en 1968). Il interpréta l'inspecteur Boot dans le film d'horreur réalisé en 1973 par Douglas Hickox, Théâtre de sang, aux côtés de Vincent Price et Diana Rigg.

Il a continué à jouer assidûment dans des films et des téléfilms américains comme dans le film Le Verdict, et dans la série À la maison blanche.

Il est marié à l'actrice d'origine irlandaise Kitty Sullivan, avec qui il a de temps en temps joué, surtout dans la reprise de My Fair Lady en 1981 à Broadway. Ils n'ont eu aucun enfant. Sa femme et lui ont tous les deux pris la nationalité américaine.

Sur scène, il joua aussi dans Mass Appeal en 1981 où il tenait le rôle du père Tim Farley pour lequel il fut nommé aux Tony Awards dans la catégorie meilleur acteur. En 1986 il joua dans Corpse!, et dans la reprise à Broadway de Philadelphia, Here I Come.