Associée au cinéma de Franju, son réalisateur-fétiche (Judex), au point d'intimider d'autres réalisateurs, Edith Scob travaille avec Duvivier et Buñuel (elle campe la Vierge Marie dans La Voie lactée), mais trouve alors surtout de grands rôles à la télévision et sur les planches - elle s'illustre plus tard au sein de l'Atelier Théâtre Et Musique fondé en 1976 par son mari George Aperghis. Lorsqu'elle surgit à l'écran, la folie ne semble jamais loin : aliénée (A chacun son enfer), femme d'un dément (La Cavale des fous), elle est psychiatre dans L'Eté meurtrier.

A la fin des années 90, Edith Scob joue plusieurs personnages hauts en couleurs, de la cliente de Vénus beauté à la rédac-chef de La Fidélité en passant par l'impitoyable Oriane de Guermantes dans Le Temps retrouvé de Raoul Ruiz (1999). Le cinéaste chilien fait d'ailleurs souvent appel à cette actrice excentrique à la voix haut perchée (Comédie de l'innocence). Aussi à l'aise chez Rivette (Jeanne la Pucelle) que dans la série comique Soeur Thérèse.com, Edith Scob est devenue un des seconds rôles les plus prisés du cinéma français, des grosses productions (Le Pacte des loups, Bon Voyage) aux films d'auteur (Komma, La Question humaine). Mais bien que récurrente dans le cinéma français, elle reste cantonnée à des seconds rôles parfois discrets.

Elle revient véritablement à l'esprit du public avec son rôle remarqué dans L'Heure d'été d'Olivier Assayas en 2008, où elle joue aux côtés de Juliette Binoche et Jérémie Renier. C'est d'ailleurs pour ce film qu'elle obtient, après cinquante ans de carrière, sa première nomination aux César, dans la catégorie Meilleur Second Rôle Féminin. Par la suite, on la retrouve dans le sulfureux premier long-métrage de Sophie Laloy (Je te mangerais), et dans Où va la nuit (2011), le nouveau film de Martin Provost, après le succès de Séraphine. En 2012, elle revient à Cannes, et en Compétition près de 30 ans après sa première sélection (La Tête, 1973), pour Holy Motors de Leos Carax, qu'elle retrouve après sa participation tronquée dans Les Amants du Pont-Neuf en 1991.

Plus récemment on a pu revoir la comédienne dans Les Yeux jaunes des crocodiles, L'avenir de Mia Hansen Love ou encore Le Cancre de Paul Vecchiali. Et début 2019, dans la comédie romantique de Hugo Gélin, Mon inconnue ou encore le court métrage Amor Maman, folie douce imaginée par Roland Menou, réalisateur, et également comédien dans la bande des Crevettes pailletées. Elle décède le 26 juin 2019 à l'âge de 81 ans.