Franco Zeffirelli serait issu de la famille de Léonard de Vinci.

Enfant abandonné et confié à l'orphelinat des Innocenti, Franco Zeffirelli arrive le jour des Z. Sa mère, amoureuse de Mozart, décide alors de l'inscrire sous le patronyme Zeffiretti, mais une erreur de la secrétaire, le transforme en Zeffirelli. Très tôt, il a la chance d'être pris en main par une vieille Anglaise de la communauté installée à Florence qui lui enseigne sa langue et lui fait découvrir Shakespeare, le choc de sa vie.

Franco Zeffirelli commence sa carrière artistique comme assistant de Luchino Visconti. Il le suit d’abord au théâtre, puis au cinéma pour les films La Terre tremble (La Terra trema) et Senso.

Vers la fin des années 1950, Zeffirelli amorce une carrière de metteur en scène d'opéras qui s'échelonne sur plusieurs décennies et le conduit à travailler régulièrement pour La Scala de Milan et le Metropolitan Opera de New York. Il dirige notamment Maria Callas dans La Traviata à Dallas en 1959, Tosca à Londres et Paris en 1964 et Norma à Paris en 1964 et 1965. En 1966, à New York, il inaugure la salle d'opéra du Lincoln Center en dirigeant la création de l'opéra Anthony and Cleopatra de Samuel Barber dont il écrit également le libretto. La réaction critique est unanimement négative.

En 1967, il réalise une adaptation cinématographique de la pièce de Shakespeare La Mégère apprivoisée mettant en vedette Elizabeth Taylor et Richard Burton. Le film connaît un succès appréciable, ce qui l'encourage à adapter Roméo et Juliette l’année suivante, avec Leonard Whiting et Olivia Hussey, deux jeunes inconnus dans les rôles titres : lui est un acteur britannique, né le 30 juin 1950 à Londres ; elle une actrice argentine, née le 17 avril 1951 à Buenos Aires. Pour la première fois, un metteur en scène employait des acteurs ayant l'âge réel des rôles. La musique de Nino Rota contribue au succès du film, le plus grand de la carrière de Zeffirelli. Roméo et Juliette reçoit quatre nominations aux Oscars, et en remporte deux (meilleure photographie et meilleurs costumes).

Pendant les années 1970, il dirige deux films d’inspiration religieuse : François et le Chemin du soleil (sur la vie de saint François d’Assise) avec Graham Faulkner et la mini-série Jésus de Nazareth dans laquelle l’acteur anglais Robert Powell interprète le rôle-titre au sein d’une distribution particulièrement imposante (Laurence Olivier, Rod Steiger, Christopher Plummer entre autres). Ce film centré sur la vie de Jésus, réalisé à la demande du pape Paul VI, connaît le succès. Quand le cinéaste Martin Scorsese traitera le même sujet dans La Dernière Tentation du Christ, Zeffirelli prendra position sur le mode polémique contre le film de son confrère américain, le qualifiant de « pur produit de la chienlit culturelle juive de Los Angeles qui guette la moindre occasion de s'attaquer au monde chrétien».

Par ailleurs, on peut constater un profond respect témoigné par Zeffirelli pour le judaïsme , ceci dès les premières minutes de son Jésus de Nazareth 5,6 . La rigueur manifeste qu’il emploie pour présenter le personnage de Jésus comme partie intégrante du contexte juif de l'époque5,6, le fait que l’œuvre exprime l'ouverture initiée par l' Église catholique lors du concile Vatican II, et illustre particulièrement la déclaration Nostra ætate qui reconnaît les racines juives de la foie chrétienne7, peuvent faire considérer le film de Zeffirelli comme étant, entre autres, un outil d'éducation contre l'antisémitisme au sein du monde chrétien.

À la fin des années 1970 il se rend aux États-Unis où il réalise Le Champion et Un amour infini, deux mélodrames froidement reçus par la critique. Pendant les années 1980, il dirige des opéras filmés comme La Traviata en 1982 et Othello en 1986. Il revient à Shakespeare en 1990 avec une version de Hamlet mettant en vedette Mel Gibson dans le rôle-titre et Helena Bonham Carter en Ophélie. Il tourne en fin de carrière Un thé avec Mussolini, film largement autobiographique sur son enfance à Florence ; une nouvelle version cinématographique de Jane Eyre, d'après le roman de Charlotte Brontë, avec Charlotte Gainsbourg dans le rôle-titre, et enfin le film biographique Callas Forever avec Fanny Ardant. Contrairement à Luchino Visconti, son premier mentor, connu pour sa proximité avec le Parti communiste italien, Franco Zeffirelli est nettement engagé à droite ; il a été élu en 1994 sénateur sous l'étiquette Forza Italia, puis réélu en 1996.

2003 - Prix pour l’ensemble de sa carrière - Au festival du cinéma international de Palm Springs, Californie, États-Unis.

2002 - David Spécial - Prix David di Donatello, Italie.

1999 - Prix pour sa carrière - Festival international du cinéma de Karlovy Vary, République Tchèque.

1996 - Prix pour sa carrière au cinéma - Prix International Flaiano de Pescara, Italie.

1990 - Pour le film : HAMLET - David - Meilleur film étranger, Italie.

1982 - Pour le film : LA TRAVIATA - BAFTA - Meilleurs décors aux British Academy Awards, Royaume-Uni.

1979 - David Éuropéen - Prix David di Donatello, Italie.

1972 - Pour le film : FRANÇOIS ET LE CHEMIN DU SOLEIL - Prix OCIC - Festival international du cinéma de San Sebastián, Espagne.

1972 - Pour le film : FRANÇOIS ET LE CHEMIN DU SOLEIL - David - M0eilleur réalisateur, Italie.

1967 - Pour le film : ROMÉO ET JULIETTE - Ruban d’Argent - Meilleur réalisateur par le syndicat national italien des journalistes de cinéma, Italie.
1967 - Pour le film : ROMÉO ET JULIETTE - Prix NBR - Meilleur réalisateur par la National Board of Review, États-Unis.
1967 - Pour le film : ROMÉO ET JULIETTE - David - Meilleur réalisateur, Italie.